本系列第三部分-将大麻素封装在脂质纳米粒中:THC与CBC

提高大麻素的治疗效果

在我们之前的技术记录中,我们报道了CBD与THC(1)在脂基纳米颗粒中的封装。这里的工作继续这个主题,研究不同的大麻素封装到相同的脂基药物传递系统的差异,专门为主要的大麻素之一,THC开发。我们系列实验的首要假设是,大麻素的相似性可以在纳米颗粒的稳定性和包封效率方面实现类似的结果。但正如我们在本系列的各种比较中所注意到的,结构上的微小变化可能会产生有趣的结果。让我们在这里仔细看看四氢大麻酚(THC)和大麻铬烯(CBC)。

大麻素在医学上有着悠久的历史,因为它们具有治疗作用(2)。然而,由于其亲脂性,它们被消化系统吸收不良,这阻碍了它们作为治疗药物的潜力(3)。

纳米颗粒为这一问题提供了解决方案。通过将这些疏水分子封装到水溶性载体中,它们可以更好地被消化系统吸收,从而增强其治疗效果(4)。

在阿森松科,我们探索了不同类型的纳米颗粒来封装大麻素。具体而言,我们开发了多种基于脂质的配方,这些配方已成功优化用于封装THC。我们探索的下一步是使用这些优化参数来封装CBC,一种非精神药物大麻素,分为三类脂质纳米粒:乳剂、脂质体和固体脂质纳米粒(SLNPs)——图1。

图1-脂质纳米粒图1:脂质纳米粒

THC与CBC

本技术说明使用先前针对THC优化的配方参数,对THC与CBC的封装进行了比较。这项研究的目的是深入了解针对一种大麻素优化的配方如何转化为另一种大麻素,以及一种主要配方概念如何成为替代活性成分的起点。


概述

四氢大麻素(THC)和大麻素色素(CBC)以及大麻素和大麻素二醇是最丰富的天然大麻素(5,6)。如图2所示,这两种大麻素具有相似的分子结构。然而,微小的结构差异导致THC和CBC具有不同的化学性质,并对我们身体的内源性大麻素系统产生不同的影响。

如前一篇文章所述,THC是大麻植物中发现的主要精神活性化合物,是大麻素受体(CB1和CB2)的部分激动剂,对情绪、疼痛、消化和食欲有影响(7,8)。大麻中的一种非精神活性成分CBC(9)已被发现不与CB1受体相互作用,而是与瞬时受体电位(TRP)阳离子通道相互作用,后者抑制内源性大麻素失活,并与疼痛和炎症有关(10、11、12、13)。CBC和其他天然植物产品一样,可以抑制细胞对内源性大麻素的再摄取(14)。虽然CBC是一种重要的非精神活性大麻素,具有广泛的益处,但对其药理学仍缺乏基本的认识。CBC的一些潜在用途包括:抗菌作用(15)、抗炎和止痛作用(16)、抗抑郁作用(17)、抗癌作用(18)、抗痤疮作用(19)和促进细胞生长(20)。

图2-THC和CBC的分子结构图2:THC和CBC的分子结构

在这个具体的研究中,我们比较了各大麻素制剂的包封效率和纳米颗粒稳定性包封效率是指在配方中包封到纳米颗粒中的大麻素含量。通过在不同条件下每7天测量一次储存一个月的粒径和多分散指数(PDI)来确定纳米颗粒稳定性,以监测颗粒特性的任何重大变化。一个稳定的纳米颗粒在尺寸上没有显著变化,PDI保持在0.2以下,这意味着粒子群在尺寸上是均匀的,并且随着时间的推移没有粒子聚集。最后,我们测定了大麻素的保留率,即在储存35天后仍被包裹在纳米颗粒内的大麻素含量。


方法

每种纳米颗粒类型的配方参数见表1。使用相同的配方参数在THC或CBC上使用每种配方类型。

所有的纳米颗粒配方都是通过Precision Nanosystems公司的nanoassemr台式微流控仪以低能量的方式制备的。

乳化液 脂质体 SLNP
脂质成分 吐温80:Span80:大麻籽油 POPC:Chol:DSPE-PEG2000 Chol:POPC:DSPE-PEG2000
有机溶剂 乙醇
水溶剂 去离子水 PBS pH值7.4
溶剂去除 水介质透析
脂质:大麻素 10:1

表1:不同类型纳米颗粒的配方参数


后果

封装效率(EE%)

封装效率*固体脂质纳米粒

图3:THC和CBC在每种纳米颗粒中的封装效率

纳米颗粒类型 THC浓度,mg/mL CBC浓度,毫克/毫升
脂质体 0.97 0.56
乳化液 3.89 3.47
SLNP 0.30 0.31

表2:胶囊大麻素浓度

*THC在水中的溶解度:2.8 ug/mL(21)

*CBC在水中的溶解度:1.54微克/毫升(22)

  • THC和CBC在纳米乳液中的EE%相似。
  • 比较两种大麻素,脂质体显示两种大麻素的EE%存在差异。与CBC脂质体的45%相比,THC脂质体的EE%更高,为72%。
  • SLNPs在两种大麻素之间表现出相似的EE%,在THC和CBC的不同纳米颗粒类型之间表现出最高的EE%。

纳米颗粒在4°C下储存35天的稳定性

纳米颗粒在4°C下储存35天的稳定性SLNP:固体脂质纳米粒

图4:纳米颗粒在4℃条件下存放35天的稳定性。

  • THC和CBC脂质体在所有粒径为~50nm的纳米颗粒中显示出最小的粒径,并且在4°C下35天后保持稳定。
  • 在4℃条件下,经过35天的处理,THC的粒径(~400 nm)比CBC(~1000)小得多。
  • PDI值均小于0.3,说明在35天的存储过程中颗粒没有聚集。
  • SLNP颗粒不像其他两种纳米颗粒那样稳定,因为在35天内可以看到不同大小的颗粒。

大麻素在室温-黑暗、光照和4°C条件下储存35天以上。

药物滞留
我们系列的第三部分-将大麻素封装在脂质纳米粒中:THC与CBC

图5:大麻素在室温、黑暗和光照条件下以及4°C下储存35天后在纳米颗粒中的保留

  • 与光照条件相比,脂质体和乳剂中的CBC在室温黑暗条件下表现出更高的药物保留率。SLNPs也有同样的趋势,但差异并不显著(数据未显示)。
  • 在4°C条件下,与CBC相比,乳剂中THC的药物保留率较低,分别为10%和65%,在光照和黑暗条件下,两种大麻素之间的药物保留率相似。
  • 在脂质体中,两种大麻素在4°C和r.t.黑暗条件下储存时表现出相似的药物滞留。然而,当储存在r.t.光照条件下时,观察到CBC的药物保留率较低(THC为72%,CBC为42%)。
  • 在室温黑暗条件下,THC和CBC在所有纳米粒中表现出相似的药物保留率(约60%)。

结论

THC和CBC在不同的纳米粒子和条件下表现出不同的行为。THC和CBC在乳液和SLNPs中的EE%相似。然而,当将这两种大麻素配制成脂质体时,它们之间的EE%不同(CBC的EE%较低)。在4°C条件下,脂质体中这两种大麻素的粒径相似,而乳剂和SLNPs中的粒径显著不同(这两种纳米粒子中CBC的粒径较大)。此外,药物保留结果表明,不同类型的纳米颗粒在不同条件下保留THC和CBC的方式不同。正如我们之前的文章中提到的,大麻素分子结构的微小差异可能导致其物理化学性质的差异以及其在纳米颗粒中的表征。事实上,需要更多的研究来理解引起这些变化的界面分子间的相互作用。与THC相比,CBC具有更长的柔性脂肪族侧链(图2),这在脂质体的情况下可能会影响其与脂质尾部的相互作用以及在双层内的放置。EE%值似乎表明这些相互作用对所选脂质成分不利。

基于这些发现,我们可以得出结论,为THC开发的配方并不适合CBC,可以进一步改进以获得具有所需性质的纳米颗粒。

未来研究

ASI的目标是开发和优化一种配方,该配方基于本实验中探索的配方,显示出更高的EE%(<90%)、原料药稳定性和CBC的生物利用度。

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参考资料

  1. Andrea O, benhnoush K,在脂基纳米颗粒中封装大麻素:THC vs. CBD -系列的第二部分,药物赋形剂(2021)
  2. Malmo Levine D.Holland J.《大麻手册:大麻的完整指南》。罗切斯特,佛蒙特州:公园街出版社(2010)
  3. 布吕尼,N。用于疼痛和炎症治疗的大麻素释放系统。分子23, 2478 (2018).
  4. Das S,Chaudhury A.口服给药用固体基质脂质纳米粒制剂的最新进展。AAPS Pharmsitech(2011年)
  5. Turner CE, Elsohly MA, Boeren EG。大麻的化学成分。天然成分综述。J Nat Prod (1980)
  6. Russo EB。驯服四氢大麻酚:潜在的大麻协同作用和植物大麻素-萜类随从效应。药理学(2011)
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  10. 德帕特塞利。et al。大麻素和富含大麻素的大麻提取物对TRP通道和内源性大麻素代谢酶的影响英国药理学杂志(2011)。
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  13. Shinjyo,N.,和Di Marzo,V.大麻酚对成人神经干/祖细胞的影响。国际神经化学(2013)
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  17. El-Alfy, Abir T.,等《从大麻中分离的Δ9-Tetrahydrocannabinol和其他大麻素的抗抑郁作用》药理学、生物化学和行为学,第95卷,第4期,(2010年)
  18. Ligresti, Alessia等,“植物大麻素的抗肿瘤活性,重点是大麻二酚对人类乳腺癌的影响”。药理学与实验治疗学杂志, (2006)
  19. 选定的非精神药物植物大麻素对人类皮脂细胞功能的不同效果暗示了它们在干性/脂溢性皮肤和痤疮治疗中的引入实验皮肤病学(2016)
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